高频20种有机反应，你知多少！

化学类专业毕业生有的选择做老师的，有的选择做销售等等，当然也有相当一部分毕业生会进入制药公司或CRO类型的研发公司，进入公司你会发现自己在学校做的和学的反应类型相对来说还是比较少的。你可能觉得自己硕士博士期间发了好多文章，而且档次还不低，然而方法学专业的文章往往偏重于拓展底物，反应类型接触的相对有限；全合成专业的学生接触面更广一些，这也是为什么全合成专业的学生非常抢手的原因之一。

图片来源：Organic Synthesis

走上合成岗位后，通过两三年的合成历练，相信会接触到很多反应类型，从常见的酸胺缩合，钯催化偶联反应等等，到不常见的一些重排反应，不对称催化反应等等。我们都知道化学反应真的是太多了，而且每年都在递增。有机化学反应类型划分方式多种多样，有根据机理划分的，像亲核类型反应，亲电类型反应，自由基反应等等。也有根据构建官能团或官能团参与反应的类型来划分的，像酸胺缩合，硝化反应，还原胺化反应等等。做的反应多了，大家不一定都记得，或者有的时候不知道学习的重点在哪，因为反应类型实在太多了。小编平时浏览OPRD，OL，JACS，Angew等期刊文献，总会发现一些新颖的合成方法出现。也正是合成化学的不断发展，才能不断地加速新药研发的速度。以前的多步合成，现在可能只需要一步就可以实现。

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纵观众多JMC，BMCL，OPRD等期刊报道活性分子或上市药物的合成路线，我们发现，总有那么一些反应出镜率很高。那么作为一位在公司从事研发工作的化学工作者，需要掌握多少基本反应类型才能成为一个合格的Chemist呢？或许Dean G. Brown等人于2016年在J. Med. Chem.期刊发表的文章可以给我们答案，该文章统计了并分析了1984年和2014年各种化学类型出现频率统计（1984年和2014年各选125篇来自J. Med. Chem.的文章）。

图片来源：J. Med. Chem.

下面我们来一起看一下反应类型20年变化数据的具体分析。从下图可以看出，2014年排名前20名的反应类型分别是（1）酰胺键形成反应，（2）SNAr反应，（3）Boc保护脱保护反应，（4）酯水解反应，（5）Suzuki−Miyaura偶联，（6）和胺的亲电反应，（7）杂环合成反应，（8）还原胺化反应，（9）脱除苄基反应，（10）酚的烷基化，（11）磺胺化反应，（12）硝基还原反应，（13）重氮化/亲核反应，（14）酯合成反应，（15）醇的氧化，（16）芳基锂与亲电试剂的反应，（17）Sonogoshira偶联，（18）Wittig反应，（19）芳环卤代反应，（20）Buchwald-Hartwig偶联。作者为了研究随着时间推移，各种反应类型出现频率的发展趋势，将2014年的数据和1984年的数据做了对比，在2014年出现的Top20反应中，只有1个未出现在1984年中，那就是Buchwald-Hartwig偶联，我们都知道Buchwald-Hartwig偶联工作最早发表于1994年，不出现这也就不奇怪了。

图片来源：J. Med. Chem.

接下来，我们再来看看各种反应类型用在最后一步的出现频率排行，从下图结果可以看出，1984年2014年排名差别还是比较小的。然而也有一些不同，比如说，酚的烷基化在1984年用在最后一步的频率只有0.1%，而在2014年，该反应出现的频率达到了6%。还有一些反应，在1984年能加入Top20，但在2014年却进不了，如酚的脱甲基反应和芳香卤代反应。

图片来源：J. Med. Chem.

从上面的的两个柱状图分析，我们可以看出，现在我们用的很多方法，都来自于早期的“古老”反应，然而，我们都知道在最近的几十年中，合成方法学取得了极大的发展，出现了很多新颖的反应和试剂。然而，我们不能片面的理解为这些新方法和新试剂没有为我们的药物化学做出贡献。就拿酸胺缩合试剂为例，目前用的很多缩合剂都是早期发现的，如 Py-BOP, 1990;HATU, 1993；像2009年发展的COMU缩合剂相比于传统的缩合剂就有很多优势。有机硼试剂的发展也是朝着便利的方向进行的。

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此外，一些新方法和新反应在药物化学类期刊中也是频繁出现，如RCM，光化学，点击化学等等，这些都体现了化学的进步为药化的研究带来的机遇。通过研究对比，作者发现有限的反应类型统治了药物研发的化学版图，在1984年最常用的反应类型，在2014年应用仍然很广泛。我们期待更多的新颖的化学方法加入到药物研发的洪流中，加快化合物的多样性和构建复杂结构的能力，造福病患，造福人类。