从天然提取到人工合成,多肽作为一类新药,在临床应用和生产制备上均显示出独特的优越性。首先在临床上与重组蛋白药、单抗药类似,具有特异性强、疗效好等优势;其次,多肽药物在生产制备方式上接近小分子化药,具有纯度高、质量可控且结构容易确定等特点,所以目前多肽治疗已被认为是具有高选择性,有效且相对安全的潜在疗法。
虽然多肽药物前景喜人,但是也具有一定的局限性,目前限制多肽药物使用的问题随着新技术的不断开发,也逐渐解决了一些掣肘问题,为继续进行多肽新药研发提供了有力保障。
2.多肽药物研究进展
随着对多肽研究的不断深入以及生物医学技术的不断突破,我国在多肽药物的研发,不仅仅局限在制剂层面的内卷,更从临床需求出发、从差异化的角度进行布局研发,是全新的创新,是更高层次的创新。近年来我国肽类药物创新领域出现了多功能肽、多肽偶联药物、高通量筛选技术等等。
2.1 多功能肽
定义:多功能肽是将两种或两种以上多肽序列偶合,具有靶向多个靶点、具备多种药理活性、形成不同机制间的协同增效和具备更好安全性的多肽分子。多功能肽根据分子类型可分为多功能融合肽、多功能连接肽、多功能嵌合肽、多功能订书肽、多功能环肽、双环肽等,如下图所示:
优势:与单一的多肽相比,多功能肽因为可以同时作用不同的信号传导机制,所以能够使生物活性最大化,并表现出更平衡的PK特征,使得副作用最小化。而且相比单靶点药物的单药联合用药或多组分药物,无复杂的药物-药物相互作用,也不会产生复杂的PK/PD行为,风险也更低,医生、患者的依从性也会更好。对于一些发病机制比较复杂的疾病而言,比如代谢性疾病、免疫性疾病、心脑血管疾病等,多功能肽类药物可能具有更好的疗效。
研发策略:多功能肽在双功能肽的结构和成药性特点的基础上,其设计策略如下:
首先,基于已有知识/经验,设计一系列的起始化合物,然后根据这些起始化合物可能具有的高选择性、中等选择性(在第二个目标上具有低活性或无活性)或非选择性(具有不期望的活性),按照高选择性“设计入”、中等选择性的“平衡”改造、非选择性的“设计出”的策略,进行多轮的筛选,最终实现平衡活性比,优化选择性,优化理化性质,特别是优化吸附、分布、代谢、排泄和毒性(ADME-T)。
目前,全球已有约24个多功能肽类药物进入临床阶段,其中含有2个已上市药物,包括Eli Lilly礼来的Tirzepatide(替西帕肽,是首个同时也是目前唯一一个FDA批准的GIP/GLP-1双受体激动剂)和Apellis的Pegcetacoplan (APL-2,一种靶向近端补体蛋白C3家族的聚乙二醇化环状双功能连接肽,可特异性地结合C3和C3b补体,抑制血管内和血管外溶血)。
据统计显示,全球多功能肽类药物主要集中在糖尿病、肥胖和NASH(非酒精性脂肪性肝炎),适应症选择竞争也日趋激烈。所以,国际国内药企想在多功能肽领域占据一席之地,需独辟蹊径,从差异化角度布局药物研发,将多功能肽向不同治疗领域推进,据了解国内南京安吉生物也在布局多功能多肽新药研发。
2.2 多肽偶联药物
定义:多肽偶联药物(PDC)一般是由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成,是将靶向肽作为靶向给药载体,与毒性药物分子共价偶联,增强药物的靶向性,其中连接子的选择对于PDC药物能否稳定达到靶向部位具有重要的影响。
优势:多肽偶联药物PDC与与ADC相似的结构,是一种新型的偶联药物,但是与ADC相比,它们易于合成,并提供明确且具有成本效益的靶向治疗。结构修饰可以很容易地引入,支持合理的药物设计,以提高生物利用度、结合亲和力和稳定性。脂质/脂肪酸的掺入增强了肽的亲脂性,从而可以通过调节肿瘤渗透和细胞摄取来调整半衰期和生物利用度。多肽也适用于组合药物发现,并支持候选结构的体外高通量筛选,以便识别具有最佳药效学特性的多肽。此外,肽具有较低的固有免疫原性。具有提高化疗药物的疗效,克服化疗药物的循环半衰期短和脱靶副作用等优势。
研发策略:选多肽偶联药物(PDC)中的靶向多肽种类较多,主时要分为两大类,分别为细胞靶向肽和细胞穿透肽。择连接体(Linker)是为了允许足够的循环时间,使药物到达其目标细胞。因此,PDC应足够稳定,使肽、连接物和药物在到达靶细胞之前不会被裂解或代谢,并使足够浓度的PDC到达靶细胞,从而提高药物杀灭肿瘤的效果。
目前已上市的PDC药物有2款,第一款是于2017年在欧盟上市的Lutathera ,它是Lu-177标记的一种生长抑素类似物,属于新兴的肽受体放射性核素疗法(PRRT),通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用,该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后,药物进入细胞,释放辐射来损伤肿瘤细胞。第二款是2021年2月26日于美国获得FDA加速批准上市的Pepaxto(melphalan flufenamide,也被称为melflufen),是由专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司Oncopeptides开发的多肽偶联药物,一经上市便引发了一波PDC药物的关注热潮。不过,需要注意的是此款药物于近日(2022年12月7日)黯然收场,因为在名为Ocean-3的Ⅲ期临床试验中,治疗组无进展生存期和客观缓解率虽优于泊马度胺,但是在生存期上,Pepatxo表现却不如泊马度胺。这也从侧面警示我们,PDC药物的潜在优势,还只是基于理论基础,现实情况的复杂程度远非我们想象,想要真正做到万物皆可偶联,仍任重而道远。 国际上目前有超过7款产品进入临床,进展较快的公司有Oncopeptides、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics、Peptidream等。据了解,国内也有多家医药企业在布局研发PDC相关产品,包括南京安吉生物、苏州天马医药集团天吉生物、盛诺基、同宜医药、泰尔康、主流生物、中晟全肽等。
全球代表性的在研PDC适应症与国内略有差异,但是种类繁多,未来市场规模庞大,行业发展前景广阔。除此之外,随着对偶联药物的深入研究,新型偶联药物类型不断涌现,比如PRC(多肽-放射性核素偶联物)、POC(多肽-核酸药物偶联物)、PAC(多肽抗体偶联物)等。
2.3 细胞穿膜肽
定义:细胞穿膜肽(cell penetrating peptides,CPPs),是一类由通常不多于30个氨基酸残基组成的,能够直接穿过细胞膜进入细胞的多肽。其氨基酸序列通常是带有正电荷的长短不等的多肽片段,其中富含精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸残基,二级结构皆具有α-螺旋的空间构象。
优势:细胞穿膜肽的重要特点是可以携带多种不同大小和性质的生物活性物质进入细胞,包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸(peptide nucleo acid, PNA)、蛋白质、质粒DNA、siRNA、200nm的脂质体、噬菌体颗粒和超顺磁性粒子等,为其成为靶向药物的良好载体提供了可能。而且相比于其他非天然的化学分子,CPPs具有生物相容性佳、对细胞造成的毒性小、无细胞类型的限制、完成入胞转运后可降解,并能与生物活性蛋白直接融合重组表达等优点。
研发策略:细胞穿膜肽因其能够携带多肽、蛋白质、核酸等进入细胞内部,所以成为以胞内分子为靶标的药物递送技术发展的重要工具,并为靶向治疗提供了新的研究思路。随着医疗技术的不断发展,细胞穿膜肽在疾病诊断、新药研发和提高药物疗效领域具有良好的应用前景。
2.4 多肽疫苗
定义:多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学多肽合成技术制备的疫苗。多肽疫苗原理示意见下图 (来源:creative biolab)
优势:多肽疫苗具有抗病毒、抗肿瘤、抗细菌、抗寄生虫感染等功能。相较于传统疫苗可能存在毒力回升或灭活不全的问题,尤其是有些还不能通过体外培养方式获得足够量抗原的微生物病原体,或者虽能进行体外培养,但这些病原体有潜在致病性和免疫病理作用等存在安全性与有效性的隐患,多肽疫苗因为完全是合成的,所以不存在上述问题。此外,多肽疫苗还具有成本价廉、安全、特异性强、容易保存和应用的优点,越来越受到业界重视。但也因其免疫原性差、功效低以及半衰期短等不足影响了免疫效果。
研发策略:多肽作为体内引起效应细胞免疫应答形成的免疫原,可引起B细胞、T细胞应答机制,具体如下:
由病原多肽引起的B细胞应答机制如下图所示。抗体的亲和力能结合微生物病原体抗原。在抗体结构中,Fab区负责结合抗原或病原体,而Fc区负责效应功能,能与B细胞受体(BCR)产生交联,当该交联处发出强烈的信号时,B细胞会受刺激加速成熟,尤其是当抗原呈递时能更有效地刺激B细胞成熟。(来源:Chemical Reviews)
病原多肽引起的T细胞应答机制如下图所示,T细胞的表位特异性由T细胞受体(TCR)介导,TCR能结合于I类或II类MHC(主要组织相容性复合体)上的“肽结合沟”处,而MHC又位于抗原呈递细胞(APC)上。当抗原被APC内化和蛋白水解后,形成短肽(I类MHC长度为8-11个残基,II类MHC长度为11-30个残基)加载到MHC上并呈现在APC表面。T细胞/APC联结处的多种蛋白能协调和编排T细胞的克隆。(A图:MHC和TCR间发生作用;B图:肽表位和I类MHC结合示意 来源:Chemical Reviews )
多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向,已经针对艾滋病病毒、丙肝病毒、肿瘤细胞以及近年来的新冠病毒的多肽疫苗进行了研发。据不完全统计,全球已上市的多肽疫苗共58种(截至2022年4月25日),已然取得了良好的成绩,不过仍有许多问题需要进一步优化或解决,包括表位的优化选择、表位优化连接、合适的佐剂研发和载体应用等。国内进行多肽疫苗研发的公司有翰宇药业、前沿生物、康乐卫士等。
2.5 高通量筛选技术
定义:指在传统药物筛选方法的基础上,综合应用多种先进的技术成果、制造工艺,改善药物发现的方式方法和理论模式。
优势:高通量药物筛选技术以药物与靶分子或靶细胞之间的作用机理为依据进行生物活性分析,通过整合计算机控制、自动化操作、平行多道检测和数据采集处理等各个步骤,达到微量、快速、灵敏、准确的目标,是当代新药发现技术的重大进步。它大大缩短了多肽新药研发周期,降低了研发成本,进一步促进多肽药物研发进程。
案例:比如湖南中晟全肽的高通量筛选技术,利用多肽信息压缩技术(Peptide Information Compression Technology,PICT),即将多个多肽的信息集成进一个多肽,从而实现以相对较小的库容包含较大的多肽信息量,其构建的各种多肽全库,可大幅降低构建肽库和筛选新药的成本,大大提高建库效率。以五肽全库为例,可为多肽药物研发提供一个包含近5亿个多肽信息的宝贵“种子库”,解决全球多肽新药研发中发现先导化合物的核心技术瓶颈,显著缩短多肽药物研发周期,降低研发成本。该技术由中晟全肽独家发明,并已经获得国际专利授权。(图片来源:中晟全肽官网)
再比如,南京安吉生物的高通量全新靶点与微肽发现技术,是基于自研算法精准预测,快速批量发掘发现全新人类内源性微肽及其结合蛋白,发现全新药物靶标,并设计产生“first-in-class”的多肽药物分子,推进临床前研究。该项技术是南京安吉生物独家拥有,也是目前全球唯一的高通量全新微肽发现技术。(图片来源:南京安吉生物官网)
此外,还包括噬菌体展示、内含肽介导的肽和蛋白质的环化、mRNA展示等技术。涉及的公司主要有PeptiDream、Bicycle Therapeutics、中晟全肽、安吉生物等。
3.多肽药物行业市场概况
3.1 国际多肽药物市场概况
根据QYResearch统计:全球多肽药物市场规模在2010年约为152亿美元,到2018年已达到285亿美元,复合年均增长率为8.17%。据估计,多肽药物市场规模的增速约为全球药物市场规模整体增速的2倍,预计未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长,在2027年市场规模达到495亿美元水平。
而在全球市场区域分布方面,据Reseach Nester统计,美国是多肽药物最主要的市场,占比74%,其次是欧洲占比15%。预计亚洲地区未来将是多肽药物市场增长最快的地区,因为亚太地区具有庞大的患者群体、不断增长的临床需求以及对创新治疗的日益关注,将推动亚太地区多肽治疗市场的快速增长。
3.2 中国多肽药物行业背景
自2010年以来,我国国务院、卫健委、食药监局(CFDA)、发改委等多个部门发布了生物医药发展的有关政策,全力支持和鼓励生物医药的发展。在2019年10月,国家发改委还将“大规模药用多肽和核酸合成”、“纯化技术开发和应用”、“药物生产过程中的膜分离、超临界萃取、新型结晶、手性合成、酶促合成、连续反应、系统控制等技术开发与应用”列入鼓励类目录。2021年10月,国家卫健委更是提出坚持技术创新的发展思路,加强临床诊疗技术创新、应用研究和成果转化,特别是再生医学、精准医疗、生物医学新技术等前沿热点领域的研究,争取在关键领域实现重大突破。
除了国家大力支持,地方政府也鼓励肽类药物行业的发展。比如2018年12月,江苏省出台《关于推动生物医药产业高质量发展的意见》中提出,重点发展治疗性抗体、新型疫苗核酸药物、多肽药物、蛋白质和基因工程药物,突破生物技术药下游技术瓶颈,加快产业化进程并快速形成规模,成为江苏省生物医药产业创新发展的新引擎。
为了响应国家和政府的号召,多肽药物研发能够成为当下的热点,也是顺势而为。
3.3 中国多肽药物市场概况
中国是一个制药大国,但是很多药企在多肽药物领域以原料药和仿制药为主。近年来,随着多肽药物研发热情日趋火热,很多本土制药企业也在从传统仿制药企向创新药企转型,持续不断的突破,深入布局。
中国多肽行业起步较北美等发达国家晚,且国内从事多肽药物研发生产的企业数量虽多,但规模小、市场集中度低,同业竞争异常激烈。近年来,随着国内加大对多肽药物的研发投入,以诺华制药、美国赛生、瑞士辉凌和默克雪兰诺等为代表的外资企业,虽然依旧占据主导地位,但本土的翰宇药业、中肽生化、双成药业、安吉生物、天吉生物、中晟全肽等以多肽药物研发为特色的企业也正在缓慢崛起。
根据弗若斯特沙利文的资料,截至2020年底,全球市场约有80种获批肽类药物,约440种处于进行中的临床试验,另有400-600种正在进行临床前研究。在肽类药物研究如火如荼的当下,虽然中国的多肽行业起步晚,但是中国的肽类药物市场规模也从2016年的63亿美元上升至2020年的85亿美元,年复合增速达到了8%,增速较快,远超全球。从占比角度分析,近年来我国肽类药物在全球范围内的占比呈现波动上升趋势,从2016年的11.1%波动上升至2020年的13.5%,可见国内对多肽类药物研发的重视程度非同一般,并逐渐加大此赛道的布局。预计中国的肽类药物市场由2020年的85亿美元增至2025年的182亿美元,复合年增长率为16.3%,并进一步增至2030年的328亿美元,2025年至2030年的复合年增长率为12.5%,反映了中国多肽市场广阔的市场前景。
4.国内多肽药物研发进展
随着全球多肽药物的快速发展,国内多肽药物研发也在稳步前进。据不完全统计,目前我国在研的多肽创新药约有80项,其中代谢领域项目最多,有31项;肿瘤/免疫系统领域位居第二,共有23项;其次为抗感染领域,共有10项;其它领域还包括中枢神经、骨科、心血管、呼吸系统、眼科、消化系统和内分泌等,多肽创新药项目分别为4项、4项、3项、2项、1项、1项和1项。
我国在研多肽创新药所处治疗领域情况(不完全统计)
其中大部分多肽创新药项目还处在临床前研究阶段(包括分子发现),达到40项,占总数的50%;处于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床的分别有15项、12项和7项;还有5项处于IND申请阶段,临床获批的有1项。
我国多肽在研多肽创新药临床阶段情况(不完全统计)
可见,国内多肽新药研发也在不断的稳步前进与持续突破,所研究领域覆盖了大部分疾病,尤其代谢领域、肿瘤/免疫领域、抗感染等慢性疾病领域,既赶上了多肽新药研发的浪潮,又符合当前中国人口老龄化的实际需求。
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